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今、シクロケムが注目していること
ラクダのミルク

その1. 糖尿病改善効果を検証した論文のシステマティック・レビュー

最近、世界的にラクダのミルクの需要が高まってきていることをご存知でしょうか?それにともなって、現在では、アメリカやオーストラリアでもラクダの飼育が行われるようになっています。その理由は、2018年にドバイでラクダミルクの粉ミルクが開発され、糖尿病改善効果があるとして中国の富裕層に人気が出てきているからなのです。

ラクダには西アジア原産のヒトコブラクダと中央アジア原産のフタコブラクダの2種類が存在します。近年まで、ラクダは砂漠における唯一の移動手段として利用されてきました。ラクダの背中のこぶには脂肪が蓄積されており、エネルギーを蓄えるだけでなく断熱材としての役割もあるため、砂漠のような酷暑に耐える力を持っています。また、ラクダは乾燥した環境に適しており、砂塵を避けるため鼻を閉じることができ、目は長いまつげで保護されています。哺乳類の中でも唯一水分を血液中に蓄えることができ、また、塩分濃度の濃い水でも摂取することもできます。

寿命は約30年と長いのですが、繁殖が遅く、年一回の発情期に加え、12ヶ月の妊娠期間が必要なのです。ラクダの授乳期間は13ヶ月であり、1日に5リッターを搾乳できますが、これは牛の1日当たりの搾乳量である20-40リッターに比べると少なく、ラクダの個体数が牛に比べてはるかに少ないことから非常に希少性があります。

では、なぜラクダのミルクに糖尿病改善効果が期待できるのか、その効能効果を支持するためにどのような学術論文が出されているのか、について、調査した結果を紹介します。

2006年のSinghらのラクダと牛のミルクの成分を比較した調査報告によりますと、脂肪は牛が4%に対してラクダは半分の2%と低く、インスリン量は逆に牛が16.3μU/mlに対してラクダは40.5μU/mlと3倍近く高いこと、そして、ビタミンC量も牛が10mg/mlに対してラクダは35mg/mlと同様に3倍高いことが分かっています。また、牛乳に含まれている主要アレルゲンの一つであるβ-ラクトグロブリンがラクダのミルクには全く含まれていないのでアレルギーを引き起こしにくいことも一つの特徴となっています。

先に、2017年の糖尿病改善効果に関するシステマティック・レビューを紹介し、次に、糖尿病改善効果に対する作用機序解明に関する報告を紹介します。

では、まず、システマティック・レビューです。

Camel Milk Has Beneficial Effects on Diabetes Mellitus: A Systematic Review
P. Mirmiran et. al., Int J Endocrinol Metab. 2017 April; 15(2):e42150

このレビューには、これまでに糖尿病改善効果を検証した動物実験、1型糖尿病患者によるヒト臨床試験、そして、2型糖尿病患者によるヒト臨床試験に関する報告がまとめられています。

動物試験による検証に関しては、ラットと犬を用いた7報がレビューされていますが、正常ラットを用いた場合に変化がない論文1報を除くと、何れも、ラクダミルクによる血糖値、コレステロール値、中性脂肪値の低下が確認されています。Sbouiらの報告で、牛乳を飲んだ群では逆に血糖値とコレステロール値が上昇することも確認されています。また、1型糖尿病モデルラットを用いた論文が多い中、Wangらは、2型糖尿病モデルラットを用いてラクダミルクによる血糖値、インスリン値、コレステロール値、中性脂肪値の低減効果をみており、ラクダミルクが1型糖尿病だけでなく、2型糖尿病にも効果のあることが明かとなっています。

表1. ラクダのミルクに関する糖尿病改善効果を検証した動物実験

次に、ラクダのミルクによる1型糖尿病患者に対するヒト臨床試験の報告は8報あります。すべての論文で通常のケアのコントロール群と比較しており、ラクダのミルクを毎日飲む群はInsulin doseの低減、HbA1c低下、空腹時血糖値の低下、血中インスリン上昇、中性脂肪の低減といった効果が確認されています。尚、Insulin doseとは1型糖尿病では血糖値改善のためにインスリンを注射する必要がある。その際に血糖値を下げるのに必要なインスリンの量を意味しています。

表2. ラクダのミルクによる1型糖尿病患者に対するヒト臨床試験の報告

さらに、ラクダのミルクによる2型糖尿病患者に対するヒト臨床試験の報告も3報あります。この検討では牛乳を飲む群と比較しており、ラクダのミルクを飲む群で空腹時の血糖値、HbA1cは低下し、空腹時の血中インスリン濃度が上昇することが確認されています。

表3. ラクダのミルクによる2型糖尿病患者に対するヒト臨床試験の報告

このように、ラクダのミルクが糖尿病改善に効果のあることは動物試験とヒト臨床試験を通じて明らかとなっています。そこで、次回は、なぜ、ラクダのミルクにそのような効果があるのか、その作用機序を解明している論文を紹介します。

その2. 糖尿病改善効果に関する作用機序の解明

ラクダのミルクに糖尿病改善効果のあることをまとめたシステマティック・レビューがあり、動物試験の研究報告が8報、ヒト臨床試験では、1型糖尿病患者に対する臨床試験報告が8報、そして、2型糖尿病患者に対する臨床試験報告が3報の合計19報あり、その内容について、前回、簡単に紹介いたしました。今回は、その作用機序解明のための研究報告を紹介させていただきます。

作用機序に関するレビューはアラブ大学Ayoubらの研究グループによって2018年のDiabetes Research and Clinical Practice誌に『The molecular basis of the anti-diabetic properties of camel milk』というタイトルで投稿されています。

そのレビューではラクダミルクの糖尿病改善効果には、図1に示すような、以下の3つの作用機序が推察されています。

①高含有のインスリン及びインスリン様プロテインと酸による凝固性をもたない
②ラクダのミルク由来タンパク加水分解物によるDPP-4阻害作用
③抗酸化作用+β細胞保護効果

図1. ラクダのミルクによる糖尿病改善効果に関する作用機序

では、それぞれの作用機序の推察に関する論文で説明していきます。

まずは、①のインスリンが酸との凝固性を持たないために、インスリンが生体内へ吸収されるのではないか、との推察です。ラクダのミルクのインスリン含有量は2001年の論文によりますと牛乳の3倍以上です。

図2. 各種ミルクのインスリン含有量

通常、インスリンは経口摂取すると速やかに代謝されるため、血糖値に影響を与えないとされていますが、この論文の考察によりますと、ラクダミルクに含まれるインスリンは分解され辛く、ラクダのミルクを用いてチーズなどの加工品を作る際に、酸を加えても凝固体の生成量が少なく、その凝固体がソフトであったことから、胃酸でもラクダのミルク由来のインスリンは凝固しないで生体内に吸収されている可能性があるとしています。

次の作用機序は、ラクダミルク由来タンパク加水分解物によるDPP-4阻害作用です。2017年のNongoniermaらによるJournal of Functional Food, 34 (2017) 49-58の論文報告より説明させていただきます。
内容を理解しやすくするために、用語のGLP-1とDPP-4を簡単に説明しておきます。GLP-1は、食事によって小腸から分泌されるとβ細胞にあるGLP-1受容体に結合してインスリン分泌を増加させる作用があります。この作用は、血糖値に依存していて、血糖値が80mg/dL以下では起こりません。DPP-4阻害作用物質は、GLP-1を分解するDPP-4の作用を阻害することでGLP-1の分解を防ぎ、GLP-1の血中濃度を高めます。その結果、インスリン分泌が増強され血糖値が下がります。

図3. DPP-4阻害作用機構

この研究報告では、ラクダのミルクと牛乳のタンパク質をトリプシンで加水分解し、分画後、各分画のDPP-4阻害活性を測定しています。その結果、牛乳に比べてラクダのミルクにDPP-4阻害活性の高く、インスリン分泌が促進されることが明かとなりました。

そして、最後に、ラクダのミルクの糖尿病改善効果の作用機序として、インドのMeenaらの研究グループが、抗酸化作用によるβ細胞の保護効果について検討し、2016年にJournal of Dairy Researchに投稿した論文を紹介します。論文タイトルは『Camel milk ameliorates hyperglycaemia and oxidative damage in type-1 diabetic experimental rats(ラクダのミルクは1型糖尿病試験ラットの血糖値と酸化ストレス損傷を改善する)』です。

通常のラット(コントロール)群、1型糖尿病ラット(コントロール)群とともに、ヤギのミルクを与えた1型糖尿病ラット(ヤギミルク摂取)群、ラクダのミルクを与えた1型糖尿病ラット(ラクダミルク摂取)群、牛のミルクを与えた1型糖尿病ラット(牛乳摂取)群、バッファローのミルクを与えた1型糖尿病ラット(バッファローミルク摂取)群に分け、各種ミルクを4週間摂取による脂質(TC、HDL-C、TG、VLDL-C、LDL-C)プロファイル、血漿インスリン、HbA1cの変化を調べたましたところ、血漿インスリン値はラクダミルク摂取群のみ通常ラットコントロール群に近い値を示し、他のミルク摂取によるインスリン値の上昇は観られていません。また、HbA1c値もラクダミルク摂取群のみ低下することが判りました。

図4. 各種ミルク摂取による1型糖尿病ラットの血漿インスリン変化

図5. 各種ミルク摂取による1型糖尿病ラットのHbA1c変化

さらに、この研究では各種ミルクの抗酸化作用を膵臓、腎臓、肝臓、血液中のカタラーゼ活性、グルタチオンオキシダーゼ(GPx)活性、SOD活性、TBARS、PCsのそれぞれの量変化を検討しており、ラクダのミルクがいずれの抗酸化活性の値も最も高く、β細胞保護効果の最も高いことが確認されています。その傾向は何れも似通っています。そこで、インスリンは膵臓ランゲルハンス島内の膵β細胞から血中グルコース濃度依存的に分泌されますので、ここでは、腎臓におけるGPx活性とSOD活性の変化のみ記載させていただきます。

図6. 各種ミルク摂取による膵臓のGPx活性の変化

図7. 各種ミルク摂取による膵臓のSOD活性の変化

このように、ラクダミルクの抗酸化作用による膵β細胞の保護効果でインスリン分泌が促進され、その結果、糖尿病が改善されたものと考えられます。

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