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今、シクロケムが注目していること
R-αリポ酸の効能とS-αリポ酸の毒性に関する論文の要約と考察

その7

前回のシリーズの(その6)では、(その1)から(その4)までの現在でも何知らず市販されているαリポ酸サプリメントに含まれるS-αリポ酸の毒性に関する研究報告を振り返り、なぜ、このような糖尿病などの疾患をもつ人々が死亡する危険性のある成分が厚労省によって認められたのか、なぜ、S-αリポ酸はこのような毒性を持つのか、これまでの研究報告と自社での検討で判ってきたことを紹介し、説明しました。

では、なぜ、天然体のR-αリポ酸と非天然体のS-αリポ酸を50%ずつ含むラセミ体の形で厚労省はαリポ酸を認可し、そもそもヒトの体の中で合成されて、生体内で利用されている有益なR-αリポ酸が機能性成分として認められなかったのでしょうか?

その理由はR-αリポ酸の安定性がラセミ体と比較して極端に低く、食品や製剤への応用が困難なためでした。

R-αリポ酸は、熱、光などの外部刺激を与えることにより急速に分解し、粘着性を有する不溶性ポリマー凝集物に変化します。また、この凝集物は摩擦熱、圧縮、低pH環境下でも生成しますので、サプリメントとしてのカプセルや錠剤を作る時だけでなく、摂取した後に胃を通過する際にも胃酸によって分解されてしまいます。

そのような状況の中、いち早く、毒性の強い非天然のS-αリポ酸を含有するラセミ体の危険性を問題視した米国では、ラセミ体ではなく、R-αリポ酸の安定性を改善したR-αリポ酸のナトリウム塩の利用が増えつつあります。

しかしながら、R-αリポ酸のナトリウム塩はR-αリポ酸に比較すれば安定性は向上しているものの、その安定性は十分であるとは言い難いものです。そこで、私たちの研究グループは、食品に利用可能な三種の天然型シクロデキストリンであるα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンを用いてR-αリポ酸の包接安定化を検討しました。

その結果、γ-シクロデキストリンが最もR-αリポ酸(RALA)の包接安定化に適していて、熱に対しても、そして、強い酸性下でも図1と図2で示すように、R-αリポ酸のナトリウム塩(NaRALA)よりもγ-シクロデキストリン包接体(RALA-γCD)の方が安定であり、しかもR-αリポ酸を100%安定化できることを確認したのでした

図1. γ-CD包接化による熱に対するR-αリポ酸の安定性向上

図2. γ-CD包接化による酸に対するR-αリポ酸の安定性向上

実際に、R-αリポ酸は胃酸のような強酸性水溶液中で不溶性ポリマー凝集物を形成していますが、 RALA-γCDは均一に分散することが確認できています。

写真1. 酸性水溶液中でのRALAおよびRALA-CDの様子

そこで、さらに私たちは、安定性を高めたRALA-γCDを用いてヒト試験によるR-αリポ酸の生体利用能を検討しました。2群によるクロスオーバー試験を研究のデザインとし、健康な成人ボランティア6名(健常人、男性)を対象として3名ずつ、RALA単体、あるいはその包接体であるRALA-γCD(各600mgRALA相当)を水で経口投与しました。投与後、5、15、30、45、60、120、180分に肘静脈採血(各5mL)を行いました。尚、同意取得時に問診にて適格性を確認し、登録後、投与開始直前に血糖値を測定し、基準に満たない場合は中止としました。

図3. RALA-γCDのヒト吸収性試験のフローチャート(試験全期間:30日)

ヒト試験の結果、RALA-γCD経口投与による血中RALAのAUCとCmaxは未包接のRALAと比較し2.5倍であり、γCD包接化によって生体利用能が向上することを明らかとしました。

図4. RALAおよびRALA-γCDの単回経口摂取後の血中RALA濃度の推移

その6)でラセミ体のαリポ酸を経口摂取した論文を紹介しましたが、ラセミ体を摂取した場合にはR-αリポ酸もS-αリポ酸も吸収されますが、S-αリポ酸は血液中のアルブミンと反応して消失します。残りのR-αリポ酸の生体吸収率は胃酸に対して安定性が低いために3分の1以下です。

そこで、γCDで包接されていない市販されているαリポ酸ラセミ体のサプリメントとRALA-γCDを含有するサプリメントの吸収性の違いは……

2.5×2×3=15倍

の差があることになります。このように今では吸収性の高いR-αリポ酸のサプリメントが完成しているのです。

次回からは、R-αリポ酸の有益性について紹介したいと考えています。

その8

今回から、R-αリポ酸の効能について紹介していきます。まずは、胆汁分泌促進作用です。

日本人高齢者は肉が苦手な方が多いようですが、なぜだか、ご存知でしょうか?

胆汁の分泌量が若い人に比べて少なくなるのが原因なのです。

欧米諸国に旅行して、現地の人と一緒に食事をすると、肉の消化力に違いを感じている方も多いと思います。欧米人だけでなくモンゴルなど北方系のアジアの方々も高齢になっても肉を常食としています。一方で、日本人の高齢者は肉より魚を好みます。

実は、この違い、胆汁の分泌量によるものなのです。食べたものの消化は胃、小腸、大腸で行われます。糖質とタンパク質の消化は胃で行われていますが、肉に含まれる脂肪は胃と小腸をつなぐ十二指腸で胆汁が分泌され、消化されています。

もう少し、具体的にいうと、胃底腺から脂肪の分解酵素の膵リパーゼが分泌されています。また、小腸の空腸から分泌される分解酵素のリパーゼは脂肪(中性脂肪)を脂肪酸とグリセリンに分解します。これらのリパーゼを効率よく利用して脂肪を分解するためには脂肪を乳化させなければなりません。そのために十二指腸から分泌される胆汁が必要になります。胆汁はコレステロールを原材料にして肝臓で生成されています。

日本人の肝臓が小さく、加齢によって縮小しやすいのは歴史的にコレステロールが多く含まれる肉食などの食品を多く摂ってこなかったためだと考えられます。日本人の体内にはコレステロールの蓄積量が少ないため、胆汁も作られにくくなっています。さらに日本人は歴史的に長生きではなかったことから、高齢になると胆汁の分泌量は低下していき、脂肪は分解されにくくなります。

高齢者は筋肉量が減少し、それが運動器の機能を低下(ロコモティブシンドローム)させることから、高齢者には筋肉の材料であるタンパク質(肉)を食べる必要があります。しかし、肉に含まれる脂肪を消化できないので、肉は苦手となっていくのです。

そこで、肝機能を向上させて、胆汁分泌を促進させるためにはR-αリポ酸の摂取が有効であることが明らかとなりました。

十二指腸から分泌された胆汁は小腸下部の回腸でその主成分である胆汁酸が再吸収され、門脈を通って、再び肝臓に戻ってきます。肝臓で作られる胆汁酸の量が大腸へ排出される量を上回り、この“腸肝循環”が正常に行われていれば、胆汁分泌量は増加することになります。ところが、日本人の高齢者はこの“腸肝循環”と肝臓における胆汁酸生産量に問題があり、胆汁の分泌量が減少する傾向にあるのです。

図1. 胆汁の腸肝循環

オーストリアの研究グループが2002年にLiverという学術誌に報告しています。(Liver 22, 356-362 (2002))研究題目はInhibition of glucose production and stimulation of bile flow by R(+)-α-lipoic acid enantiomer rat liver であり、その日本語訳は『R-αリポ酸によるラット肝臓におけるグルコース生成阻害と胆汁循環への刺激』です。

肝機能の低下している肥満ラットの肝臓を用いて肝臓の能力を評価するために胆汁流量を測定したところ、R-αリポ酸は肝臓の機能を高め、胆汁液の分泌を促進することが明らかとなっています。

図2. R-αリポ酸による胆汁の分泌促進

このように肉の苦手な日本人高齢者が肉をたくさん食べてロコモティブシンドロームを解消するためには胆汁の分泌促進作用のあるR-αリポ酸の日頃の摂取がお薦めです。

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